最近的臨床化學雜志上，介紹了加拿大的臨床醫生對敗血癥患者的診斷和使用廣譜抗生素上，使用降鈣素原(PCT)。六位臨床醫生對臨床實驗室檢測PCT的情況進行了討論。這也與我國開展使用PCT有著非常相似的情況。

　　—— 馮仁豐

　　敗血癥的近期定義是：“因宿主對全身感染的反應失調所致，危害生命組織的功能紊亂”。這是敗血癥和敗血癥休克的第三次國際協調定義(敗血癥-3)。敗血癥的事件正在增加，無論全球如何努力，死亡率在30%到50%。及時診斷敗血癥是即刻識別和相應介入的關鍵。延誤使用抗生素每一小時，會使敗血癥休克增加7.6%的死亡率，但是至今過度診斷和不合適的使用廣譜抗生素，導致出現抗生素抵抗。

　　敗血癥的診斷是一個臨床挑戰。全身性炎癥的早期信號，如發燒、心動過速、和白細胞升高，均不對敗血癥特異。傳統地，厭氧的和需氧的血液培養，被用于檢出和確認存在細菌性感染;但是，約40%的敗血癥患者的培養為陰性。其他的生物標志物如CRP(為炎癥的)和乳酸(組織功能失調)不是早期的指示和缺少特異性。有正在增加的證據，支持使用降鈣素原(PCT)去診斷細菌性敗血癥，并以此為指導去終止抗生素的資料的措施。但是，在關注PCT的有效性、安全性、和可用性上。我們請教了5位在這個領域中不同的專家，就以PCT指導的診斷和抗生素資料的挑戰，來分享他們的想法。

　　1、在敗血癥診斷的挑戰是什么?

　　在臨床雜志上，問題是“在確定敗血癥上的挑戰是什么?”全身性炎癥響應綜合癥狀(SIRS)指標，在25年后的新的敗血癥-2定義中已經被取消。臨床綜合癥狀難以確定和診斷。值得注意的是，僅僅是實驗室的乳酸和包括在連續的器官衰竭評估(SOFA)得分內的，還有血小板、膽紅素、和肌酐。

　　早期確認對避免臨床狀態的進一步惡化和后來的結果是很關鍵的。目前，尚無很好的途徑去確認敗血癥患者。以往，使用的SIRS指標，但現在已經顯示了既有過度診斷、也有漏診，兩者都有約15%。SOFA和qSOFA(快速SOFA)在敗血癥-3的得分。已經被回顧性地確認，但依然在進行預期評價。

　　敗血癥是一個復雜的臨床綜合征，因一個多層面病理生理的宿主對感染的響應。即使近期更新的敗血癥-3定義，有助于改善它的早期確認和管理，但主要的診斷挑戰是缺乏金標準的臨床或實驗室的指標去準確地確認敗血癥。

　　早期抗生素和目標導向的資料(靜脈注射、機械通風、和血管活性藥)已經顯示了可改善敗血癥患者的結果，但敗血癥的死亡率可以達30%。所以，關鍵是獲得一個早期的診斷和將敗血癥與可引起多器官功能失調的其他條件區分，這些治療可適得其反的。不幸的是，得到敗血癥診斷的金標準是，微生物實驗室分離的微生物，這通常需要多天或因近期培養技術的局限性沒有發現微生物。

　　在診斷敗血癥上有多個挑戰。第一個挑戰是，要確定患者的癥狀是否歸因于感染，如果是，確定造成感染的病原體和對應最適的抗生素治療。正如已經敘述的，在敗血癥的情況下延誤及時相應抗生素治療，很少有良好的臨床結果;以及在疑似敗血癥下，即刻給予廣譜抗生素。檢出血液感染的金標準是血液培養。但是，血液培養對很大比例的敗血癥患者是陰性。另外，血液培養經典地要求培養24小時或更長，方可得到陽性結果，所以在這些結果可用之前，必須開始使用廣譜抗生素。

　　2、降鈣素原是否是一個敗血癥很好的診斷、預后、和/或監視標志物?

　　敗血癥對生物標志物有巨大的需求，期望快速地產生和容易檢測。生物標志物PCT具有優勢和局限性，檢測PCT的價值依賴特定的臨床情況。與血液培養比較，PCT的優點是在數小時內使結果可用。血漿PCT在敗血癥的初始臨床表現的3~6小時上升了，在嚴重感染即刻處理下會下降。在急診部，PCT作為一個全身性感染的早期預示指標，很具有價值。利用PCT預示肺炎的數據被混合了。這樣，依據臨床環境和預測的可能性，系列PCT檢測可提供支持初始使用抗生素治療或終止抗生素治療的證據的決定。PCT可用作在治療途徑中的一個組分，或是評價敗血癥的一個量值。

　　良好是一個相對的詞語。在肌酸激酶-MB之前，天門冬氨酸氨基轉換酶是心肌梗死的良好的標志物，直至出現了心肌肌鈣蛋白，在高敏肌鈣蛋白之前也是很好的。PCT是可對敗血癥的診斷、預后、以及監視的實驗室最佳標志物之一。但它不是完美的，不應使我們預期它給出診斷敗血癥的挑戰。還有，薈萃分析已經顯示了，它具有診斷敗血癥的價值(AUC 0.85)，也為預后提供信息，這也是為什么它的使用已經得到美國的批準。

　　不幸的是，早期研究給出的印象是，它在敗血癥的診斷和監視是很好的。隨著時間推移，研究已經展現了PCT不是良好的診斷手段。期望依然是，它可用于逐步降級抗生素治療，在細菌性肺炎人群中看到的最強烈數據。

　　關于PCT是否是敗血癥的良好標志物上有不同看法。近期在今年發表的以往數據進行了Cochrane考昆評論，沒有發現使用PCT上，在死亡率、反復感染、臨床嚴重性、或抗生素使用上的好處。但是，這個評論沒有包括荷蘭一個更近期的多中心的、隨機化的、非盲試驗，該試驗展現了因PCT協助減少了死亡率20%(de Jong等，2016年的Lancet Infectious Disease)。在這個試驗中，使用抗生素的危急疾病患者被隨機化，或是常規護理、或每天PCT檢測，按照說明，若水平通過了或是一個絕對的、或一個相對的臨界值的，即終止抗生素。美國感染疾病協會(IDSA)的導則，發表于去年，建議在ICU病房中進行系列PCT檢測，依據有限的證據以減少抗生素使用。

　　從臨床利用的觀點上，這是矛盾的。盡管PCT濃度已經被顯示了，與敗血癥的嚴重性有很好的相關，重要的問題是，是否這個生物標志物因改善了敗血癥的管理可增加價值?給出的研究的患者和使用的判斷限值的不一致性，和缺少金標準參考、在研究間PCT的靈敏度和特異性變異很大。而且，給出對敗血癥快速和有進取心的治療，PCT的有效性和安全性，作為診斷手段去協助指導治療的開始是很成問題的。盡管有不斷增加的證據，支持由PCT指導對呼吸道感染開始抗生素治療，這個做法看來沒有對疑似感染的危急疾病患者有利。但是，PCT看來顯示了在管理敗血癥上的一些許諾的是，可較早中止抗生素的治療。

　　3、PCT的臨床解釋主要的局限性是什么?

　　PCT的升高由許多炎癥狀態所致(如，手術、癌旁的、自身免疫性疾病)，所以它對感染不特異。另外，它主要在細菌性感染使之升高，可能對其他原因如病毒解調的疾病會漏檢。很重要的是，一些病毒，通過干擾素的上調，會引起PCT濃度抑制。

　　不要忘記“治療患者，不是實驗室的檢測”的格言。由于感染沒有出色的生物標志物，在將PCT檢測結果應用到患者時，需要考慮臨床和微生物的方案。宿主對每個患者的響應在相似感染下有顯著差異。為此，一次PCT濃度檢測看來較系列檢測對具有敗血癥患者來說不太有用。而且還需要考慮濃度假性升高的可能性(如，因近期的創傷和手術)或假性減少(如，因局部細菌性感染)。

　　PCT不可替代臨床判斷。事實上，在上述de Jong研究提及的，已經顯示了對數據的大多陽性證據，但沒有遵循方案的占50%患者。無論一個PCT的濃度，它很低了足以指示應停止治療，但抗生素繼續使用。PCT沒有取代常規的微生物檢驗以期得到診斷，但依然不明確的是，作為一個獨立的預后標志物，它如何有效。

　　PCT的預后價值非常依賴被用作陽性結果的臨界值，與感染的類型一樣;格蘭陰性的感染典型地導致較格蘭陽性的或真菌感染的有較高的值。PCT確實沒有給出感染的特異病因學，因此微生物的數據依然是被需要作為抗生素治療的最佳信息。可以在非感染的情況下觀察到PCT生理學上的升高;例如，在手術后患者中觀察到升高，作為因手術炎癥的結果。

　　在美國主要的局限性之一是PCT的可用性和費用。結果，臨床醫生很少對整合這個實驗室的值進入臨床做出決定感到舒心。另外，即使PCT可用，它很少允諾快速的周轉時間;如果你得到結果，可能是在你已經決定做還是不做開始治療之后的6小時。缺少一個承擔得起的和真實隨機進入的PCT平臺，已經確實局限了對它的接受和臨床使用。

　　4、PCT如何與其他敗血癥的生物標志物比較(如，CRP、乳酸)?

　　PCT看來優于那些來自非感染的或非感染情況下辨別細菌性敗血癥的大多其他生物標志物。PCT較CRP有更好的特異性，CRP對炎癥刺激的響應范圍很寬。另外，它的較早檢出性和在感染的處理后較快的下降，使PCT與CRP相比是更合適的選擇。盡管乳酸是一個敗血癥嚴重性的良好標志物。最后可能最重要的，與其他生物標志物比較，在抗生素的管理上有很大的數據量支持臨床利用PCT。

　　PCT認為是細菌感染較特異的。CRP在非感染的嚴重炎癥情況下會升高。乳酸是對組織缺血的度量，也可有一個非感染的原因。

　　與其他標志物相比，PCT是最昂貴的。同時，它也具有提供治療具有敗血癥患者最大的價值，值得注意的是，治療敗血癥的費用遠遠超出了診斷和監視它的費用。PCT遠較CRP特異，較乳酸可給出較早洞察力。當CRP單純升高作為敗血癥的結果時，它是一個吸引人的、費用有效的標志物。不幸的是，CRP可因許多刺激而升高，限制了它在診斷和監視敗血癥的價值。乳酸，從其他方面來看，是一個末端器官傷害出色的標志物(是否因敗血癥或或其他所致)。不幸的是，隨著乳酸升高的時間，“治療的金色時間”已經過去或快速地消失。PCT是相對于乳酸較早的指示項目。看到著火了，但你的房子正燒塌了;但看到煙可給你有更多的時間奔去救火。

　　CRP太敏感了，如果在臨床上用CRP，會造成過度使用抗生素。CRP的半衰期對臨床利用也太長(約19小時)。對敗血癥休克的那些患者，乳酸看來是死亡率的相當好的標志物，盡管不很出色。但PCT缺乏臨床上對敗血癥有用的靈敏度和特異性。

　　CRP和乳酸較PCT有更廣泛的可用性。對其他敗血癥的生物標志物的相對靈敏度和特異性的研究是混合的，但是一般來說，PCT與CRP或乳酸比較，對于敗血癥是更特異的標志物。它正被挑戰去比較這些研究，在不同研究間的不同方法學和用于檢測解釋的指標有差異。

　　5、在使用PCT指導的中止抗生素治療上有不斷增加的證據。關于它的有效性、安全、和可用性上你的看法是什么?

　　抗生素抵抗正在公共衛生中快速上升。在ICU中特別關注，因為那里廣泛使用廣譜抗生素，推動了抗生素抵抗的高水平，使ICU面臨強烈的壓力。延長治療的時間已知是抗生素抵抗的風險因子，實際問題是，缺乏給出高質量的證據，關于最佳治療時間長度，和在有些情況下沒有發現一個短期治療處理沒有效。PCT指導的中止抗生素治療，可協助提供一些客觀性，通常是主觀決定抗生素使用的持續時間。現在有幾個研究，在對抗生素治療的監視響應上支持PCT量值的概念;可有助于減少使用這些藥物，未對住院時間或死亡率有任何不利影響。作為一個結果，IDSA/SHEA(美國衛生保健流行病學協會)的抗生素管理指導和拯救敗血癥患者運動指南，已經建議用PCT檢測去指導中止抗生素的使用(即使為很微弱的建議)。上述提及的近期de Jong試驗，降鈣素原停止抗生素的指導(SAPS)，是對數據的最大的研究，增加了進一步支持這個方式。事實上，這個試驗發現在PCT指導下的該組死亡率風險減少。這可能，較早確認了其他(非敗血癥)的診斷和減少抗生素使用，可以減少死亡率的風險，但是這些數據應謹慎解釋。這些發現沒有重復其他的預期研究。盡管它希望看到在不增加死亡率下減少使用抗生素，減少抗生素使用的關鍵目的是協助減少抗生素抵抗、艱難梭菌屬感染、和其他抗生素的不利影響的風險。不幸的是，主要實施的試驗給出的數據，不足以檢出或沒有徹底檢查這些重要的結果。

　　對看來為敗血癥的患者，通常憑經驗開始給予廣譜抗生素治療。對血液培養陰性的患者，很難確定這個治療的終點。在相應臨床程度上的解釋，系列PCT檢測可以是一個證據，支持降低抗生素治療。需要更多的外加數據來較好地確定，PCT可如何最好地用于量身定做式的抗生素治療，以及這個方式的總有效性。

　　對這個題目的文獻是矛盾的。對敗血癥最新的指導，在2017年早期規定的，“我們建議PCT的檢測水平，可用于支持在敗血癥患者中抗生素治療縮短使用時間(微弱建議、證據的低水平)”。但是，它應注意，最近Cochrane Systematic評審(2017)顯示了，很有限的數據去支持，即使在目前它的作用。在培養為陰性的單獨情況下，為降低抗生素治療起作用。

　　近期Cochrane的評審，沒有發現在使用PCT的研究中，減少了抗生素的使用。但是，它確實確認了在使用PCT去指導治療艱難關系的顯著量。超出顯示在死亡率上的減少外，de Jong試驗可減少抗生素使用，從對照組的7天，經PCT-指導的治療為5天。但加拿大的大多中心，該檢測在常規不可用。

　　依據實驗室的值逐步減少抗生素治療上，有一個勉強的理解。但是，從系列試驗的數據上，大多近期的SAPS，顯示了逐漸減少了抗生素的使用，并減少了死亡率(有些研究沒有改變)。減少不必要的抗生素使用是非常好的，非常好的事情在衛生保健。不幸的是，SAPS試驗，像其他的，在PCT指導的提供者間有50%的不依從。除了數據顯示，PCT指導減少抗生素是安全和有效的，在廣泛實施這個方式上出現了根本性的障礙。

　　6、在敗血癥下阻礙廣泛使用PCT和抗生素的管理上，限制因素是什么?

　　有多個因素限制了在敗血癥管理上廣泛使用PCT。第一個是檢測可用性。如果結果不能快速提供，則檢測受到很有限使用。另外，依據臨床的情況，檢測可以具有敗血癥不太佳的靈敏度和特異性。例如，在ICU的患者，具有嚴重干擾和敗血癥的很高的可能性，但是這些患者具有全身性的炎癥響應，如創傷的影響，會對PCT結果的解釋變得復雜。

　　PCT有限的可用性，以及依據PCT結果逐漸減少抗生素的阻力。嚴重阻礙了PCT在臨床上的應用。被認為昂貴的檢測，而且對患者的治療沒有價值。如果沒有快速的周轉時間，臨床醫生會在他們得到結果前，已經采取了措施(正確的還是錯誤的)，使得檢測毫無價值。另外，由于臨床醫生對依據PCT逐漸減少抗生素有抵觸，為此目的做的檢測，真的是浪費了錢。

　　首先，在PCT檢測是否有可能的好處，考慮的是錢(費用)，決定了使用的開支和資源。第二，以往研究的結果普遍的不確定性，會阻礙在個別醫院中PCT的實施。當地有規定的做法，影響PCT起著主要作用。我們知道治療的時間長短，傾向于較建議的指導要長，但在醫院里，治療的長短已經成為最佳方案下，以PCT指導抗生素停止使用會很少有好處。很驚訝的是，但是，在de Jong試驗中發現抗生素使用的減少，但這個研究是在荷蘭實施，那里的抗生素管理已經被強烈地強調了。第三，在許多研究中，固定以PCT量值采取措施的比率很低，而臨床醫生還是喜歡經常不顧這個方案。

　　我們需要更多“真實世界”的證據來支持它的使用。爭論是：在某些研究中表現很好，因患者經仔細地選擇，方案被固定;但不明確的是，它是否可用于常規的抗生素管理計劃，具有的方式是安全的、有效的、和費用有效的。

　　7、在實施PCT檢測為敗血癥診斷和抗生素管理之前，實驗室應記住什么因素?

　　它需要確定，誰可申請該檢測和對什么患者。就像肌鈣蛋白和D-二聚體。很重要的是，臨床醫生在選擇正確的患者做這個檢測，和解釋該檢測在完整的臨床情況下，應經過培訓。引入PCT檢測應被評審，作為質量改進的開始，在它的實施去確定是否有用后，組織可評審它的有效性。

　　在時間這點上，最好對它僅使用在逐漸減少抗生素的做法上。在注重節約成本的護理上，在進入常規可用之前，需要更多的數據，來自高質量的研究題目。

　　如果一個實驗室計劃實施PCT，作為一個抗生素管理的內容，關鍵的是與關鍵的臨床部門緊密合作，包括急救護理、傳染病、和急診部，有創建PCT檢測的指標，和如何使用結果。教育培訓對PCT的推出，作為敗血癥的標志物，必須是推動檢測的一個組成。

　　過度利用和隨便亂做是主要問題。在創傷部門或主要手術后申請PCT，它可以是非特異地升高，這是不合適地使用該檢測。臨床實驗室應在實施PCT要仔細考慮，一前一后地與申請對照(嚴格控制用戶、患者群體等)。要與醫院流行病學家和傳染病醫師緊密合作。幸運的是，這些交流實際上是確保PCT結果合適地影響患者管理所需求的(輔助動作快)。

　　PCT應考慮的，不僅是檢測的費用和抗生素使用，而且還要考慮減少抗生素使用對下游的影響(如，抗生素抵抗、艱難梭菌)。應討論哪個患者適合進行PCT檢測(如，ICU、急診部)、和如何PCT不應被使用的建議(如，有證據，PCT檢測促使對敗血癥的抗生素增加不是有用的，對使用抗生素是一個不利的作用和患者的后果)。在ICU內每天循環和抗生素管理的循環，應包含對患者PCT濃度的討論;若可行的話，以確保以及時的方式依據檢測結果采取措施。最后，從質量改進的觀點，一個分析應被策劃，確保PCT檢測對患者護理有正面的作用。

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