作者：張錢林 魯平 張杰文
選自中華醫學雜志, 2018,98(15)
血管性癡呆(vascular dementia，VD)是腦血管疾病引發的癡呆，表現為記憶力、認知和行為能力等全面的大腦功能下降。缺血性腦卒中是常見的腦血管疾病之一，也是VD主要的病因之一。我國是腦血管病高發的國家，因而VD的發病率也逐年增加，給社會和家庭帶來了沉重的護理和經濟負擔。對于VD目前尚無有效的治療手段，仍以預防為主，因此，VD發病的危險因素分析已成為腦血管病領域的研究重點之一。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種血管特異性炎癥標志物，已被證實是多種心腦血管疾病的獨立危險因素，且與病情以及認知功能障礙的發生發展相關。目前關于Lp-PLA2與VD相關性的研究尚不多見，且Lp-PLA2水平對于VD病情的提示意義尚不明確。本研究擬通過分析腦卒中后血管性癡呆患者及未發生癡呆患者的血清Lp-PLA2水平，探討Lp-PLA2對腦卒中后VD的提示意義從而為VD的及早預防提供一定研究基礎。
對象與方法
一、對象
病例來自于2013年6月至2016年10月在鄭州大學人民醫院神經內科門診或住院的缺血性腦卒中患者。
病例納入標準：
(1)經MRI或其他影像學手段確診的缺血性腦卒中患者，診斷標準為中華醫學會關于腦卒中的診斷標準以及世界衛生組織制定的腦卒中定義：腦部局部或全面缺血病灶，出現神經功能缺損情況并持續超過24 h;
(2)60歲≤年齡<80歲;
(3)發病時間距離就診或入院14 d內;
排除標準：
(1)出血性腦卒中患者;
(2)短暫性腦缺血發作(TIA)患者;
(3)腦腫瘤或其他非血管性腦部疾病造成神經功能缺損的患者;
(4)混合型癡呆，或有精神病史;
(5)漢密爾頓抑郁量表<7分。
所有患者入院后均進行抗血小板凝集治療或他汀治療，嚴格戒煙戒酒，并控制血糖和血壓等。患者于發病后3～6個月內復診，在復診時根據血管性癡呆的診斷標準將患者分為VD組和非癡呆組，VD的診斷標準為《美國精神障礙診斷與統計手冊》第Ⅴ版(DSM-Ⅴ)，即存在明確的腦血管病變且明確為癡呆發生的原因;而后根據認知功能差異將非癡呆組分為認知功能正常和非癡呆型血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)兩類，VCIND的診斷標準為伴有認知功能下降但未達到DSM-Ⅴ規定的癡呆的標準。本研究共收集缺血性腦卒中患者226例，其中VD患者104例，認知功能正常者54例，VCIND患者68例。本研究經鄭州大學人民醫院倫理委員會批準[鄭州大學人民醫院(2013)倫審第(10)號]，所有參與研究的患者均取得本人或家屬的知情同意。
二、方法
統計所有患者的性別、年齡、文化程度、抽煙、飲酒、家族史等一般資料，統計影像學檢查結果中的梗死病灶部位和面積大小;對患者進行簡易精神量表(MMSE)和蒙特利爾認知量表(Mo-CA)測定;統計是否合并有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病或有既往病史等情況;診斷標準：高血壓診斷標準為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓≥90 mmHg;高血脂診斷標準為血清總膽固醇(TC)≥6.2 mmol/L，三酰甘油(TG)≥2.3 mmol/L;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.1 mmol/L;高血糖診斷標準為空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.0mmol/L。
三、統計學分析
數據采用SPSS 19.0進行分析。組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統計學意義。納入兩組間差異接近有意義的指標(P<0.2)進行多因素Logistic回歸，分析腦卒中后VD的相關危險因素;最后采用Pearson相關性分析和ROC曲線分析血清Lp-PLA2和認知功能障礙病情的相關性及界限值。
結果
一、一般資料
本研究中納入的226例腦卒中患者中，年齡(68±6)歲，男120例(53.10%)，抽煙者122例(53.98%)，喝酒者97例(42.92%)，小學及以下文化程度者140例(61.94%)，有癡呆家族史者54例(23.89%)，合并高血壓者126例(55.75%)，合并高血脂96例(42.48%)，合并高血糖66例(29.20%)，合并冠心病58例(25.66%)。VD組和非癡呆組一般資料比較如表1所示。從表1可以看出，兩組在年齡、喝酒、文化程度、梗死灶面積、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2指標方面具有統計學差異(P<0.05)，其余指標差異不具有統計學意義。
表1 VD組和非癡呆組患者一般資料匯總
二、Logistic回歸分析
納入表1中差異接近有統計學意義(P<0.2)的指標——年齡、抽煙、喝酒、文化程度、家族史、高血壓、高血脂、高血糖、梗死面積、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2，進行多因素Logistic回歸分析，結果如表2所示。從表2可以看出，年齡、文化程度、hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2是缺血性腦卒中后VD發生的密切相關因素，而高血脂、大面積梗死病灶是VD的可能相關因素。
表2 多因素Logistic回歸分析
三、Lp-PLA2與病情相關性
Lp-PLA2在VD組和非癡呆組以及認知正常組和VCIND組之間的差異有統計學意義(P<0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，Lp-PLA2和MMSE及MoCA評分之間存在負相關性(r=-0.467，P<0.001; r=-0.422，P<0.001)，即與認知功能障礙嚴重程度呈正相關性(表3)。
表3 各組患者認知功能評分及血清Lp-PLA2水平
四、ROC曲線及Lp-PLA2分組界限值
分別繪制Lp-PLA2對于VD組和非癡呆組、認知正常組和VCIND組的ROC曲線，并根據尤登指數計算出兩組間的最佳界限值。結果顯示，Lp-PLA2對于鑒別VD組和非癡呆組的特異性和敏感度均較高，兩組間界限值為164.65 ng/ml;鑒別認知正常組和VCIND組的特異性較高，兩組間界限值為120.80 ng/ml。即164.65 ng/ml和120.80 ng/ml分別為缺血性腦卒中后癡呆和非癡呆、認知障礙和認知正常之間的標準值(圖1，表4)。
表4 界限值和分類性能
圖1 兩組間ROC曲線分析
討 論
VD是造成腦區低灌注的腦血管性疾病發生后出現的認知功能障礙，是腦卒中的常見后遺癥之一。大部分VD是由缺血性腦卒中引起的，此外普遍認為高齡、吸煙、飲酒、家族史、文化程度和高Hcy等是VD發生的獨立危險因素。本研究結果顯示，除常見危險因素外，hs-CRP和Lp-PLA2也是VD的危險因素之一。
本研究首次發現了Lp-PLA2和VD的相關性，表明其是與缺血性腦卒中后VD發生密切相關的危險因素。Lp-PLA2已被報道與多種心腦血管疾病的發生發展相關，且與認知功能障礙有一定相關性。Lin等發現Lp-PLA2是輕微腦卒中和短暫性腦缺血發作后復發的危險因素，而反復的腦缺血發作是導致VD發生的重要原因。Jiang等檢測了1 374名中國社區居民的血清Lp-PLA2水平以及MMSE認知能力評分后發現，高Lp-PLA2水平的成年人有更高的風險出現認知功能障礙。俞春江等研究發現，各種類型認知功能障礙患者血清中Lp-PLA2水平均顯著高于對照組，且VD組高于輕度認知功能障礙組，即隨著病情的進展Lp-PLA2水平逐漸升高。Fitzpatrick等研究了3 340例受試者發現，Lp-PLA2是合并有心腦血管疾病患者出現癡呆的獨立危險因素，高Lp-PLA2者出現癡呆的風險比低Lp-PLA2者高出50%。最新的研究表明，Lp-PLA2還參與視黃醇結合蛋白4、神經突起導向因子的信號通路，導致合并有腦梗死的糖尿病患者出現認知功能障礙。本研究結果同樣顯示，VD組Lp-PLA2水平高于VCIND組，而VCIND組高于認知正常組，其水平與認知功能障礙嚴重程度呈正相關，即Lp-PLA2越高意味著認知能力越低，VD越容易發生。
Lp-PLA2由血管內膜的淋巴細胞、巨噬細胞分泌，是血管類疾病的一種炎癥標志物。血管炎性反應和認知功能的關系已得到許多研究的證實，包括CRP、IL-6在內的許多炎性因子已成為腦血管事件后VD發生的標志物之一，其機制是炎癥反應加速了血栓的形成和腦部血管的損傷。本研究結果也表明，hs-CRP是缺血性腦卒中后VD發生的相關危險因素。Lp-PLA2產生血管炎性反應的機制主要為與低密度脂蛋白結合，而后生成脂類促炎物質-游離脂肪酸和血溶性卵磷脂，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成;同時，Lp-PLA2也是一種血管斑塊水解酶，促使較脆弱的粥樣硬化斑塊破裂、脫落，導致腦血管事件發生從而增大認知功能損害以及癡呆發生的風險。因此可以推測，血清Lp-PLA2水平越高，越容易導致心腦血管疾病的發生，以及血管事件發生后的認知功能障礙以及癡呆的出現，或加重原有血管損傷的病理狀態。近年來，血管性認知功能障礙被分為VD和VCIND兩類，VCIND隨著病情的進展可以發展為VD，被視為VD的早期階段。本研究結果提示，VD組Lp-PLA2水平高于非癡呆組，且Lp-PLA2水平與認知功能評分呈反比，表明該指標與認知功能障礙病情嚴重程度有關。此外，Lp-PLA2已作為血管特異性炎癥標志物被應用于腦卒中等血管疾病的臨床預測，但其標準尚未取得明確結論。本研究中，ROC曲線顯示VD和非癡呆組之間的界限值164.65ng/ml，認知正常組和VCIND組的界限值為120.80ng/ml，可以為臨床提供一定參考。
綜上所述，血清Lp-PLA2可以作為預測缺血性腦卒中后VD發生風險的標志物，同時該指標具有血管特異性，比Hcy、CRP具有更高的臨床應用前景。臨床上可以通過檢測該指標并結合患者個人的綜合因素，對病情進行控制和判斷。此外，初步分析其機制與血管炎性反應有關，但更深層次的機制尚需要進一步研究確證。
