明德生物N -末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)檢測試劑盒(化學發光免疫分析法)
目前，生物標志物已被廣泛用于心力衰竭的診斷、臨床評估和預后評價等方面。其中，利鈉肽家族中的B型利鈉肽(BNP)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)是目前在心衰診療中應用最廣泛的生物標志物。
今天我們通過八個問題，來詳細了解一下BNP和NT-proBNP那些事。
BNP和NT-proBNP是怎樣產生和清除的?
心肌細胞受到壓力/牽拉刺激后，即心室容積擴張、壓力負荷增加時，首先形成一個含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，隨后蛋白酶切掉N端26個氨基酸的信號肽變成含有108個氨基酸的B型利鈉肽原(proBNP)，后者在內切酶作用下等摩爾地裂解為一個N端含有76個氨基酸的NT-proBNP1-76，和一個環狀結構含有32個氨基酸的BNP77-108。兩者主要由心室肌產生并分泌入血，心室肌無存儲BNP和NT-proBNP的功能。心房肌也可產生一定量的BNP和NT-proBNP。
BNP的清除有3種途徑，即通過與NPR-C結合被清除、通過中性內肽酶分解清除、被腎臟等高血流量器官排泄。NT-proBNP缺乏主動清除機制，主要通過腎臟、肌肉、肝臟等高血流量器官被動清除。BNP的半衰期約為20 min，NT-proBNP的半衰期約為60～120 min。
BNP的生理功能包括擴張血管、排水、排鈉，抑制RAAS和SNS，主要通過利鈉肽受體(NPR)介導。目前認為NT-proBNP無生理活性。
BNP和NT-proBNP檢測結果解讀應考慮哪些影響因素?
(1)人口學特征的影響
➤ 年齡：BNP/NT-proBNP血漿水平隨著成人年齡增長而升高，可能與老齡導致心臟微觀結構或舒張功能改變，甚至肌肉含量減少有關，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某個環節隨年齡增長發生了某些變化。
➤ 性別：多數研究顯示正常女性BNP/NT-proBNP血漿水平高于男性，可能與性激素水平有關。
➤ 體重：血循環中BNP/NT-proBNP水平與體重指數呈反比，對于肥胖患者應注意對實際測量值的解釋，尤其體質量指數(BMI)>30 kg/m2時。
➤ 腎功能：腎功能不全時，BNP/NT-proBNP血漿水平會升高，如何根據腎功能不全程度[即腎小球濾過率估計值(eGFR)]選擇診斷界值尚未達成共識。建議eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2時，調整NT-proBNP診斷急性心衰的界值。對結果的解讀要考慮腎臟病變的重疊效應。
(2)藥物的影響
在使用重組人BNP(奈西利肽)治療心衰時，由于檢測所采用的抗體無法區分內源性和外源性BNP，檢測的血液中BNP水平增高，影響結果判讀，不過奈西利肽影響在4～5個半衰期(約2 h)后會消失。
使用含有中性內肽酶抑制劑的藥物(如LCZ696)治療心衰時，因中性內肽酶抑制劑使BNP降解減少，BNP水平也會升高。
NT-proBNP不受重組人BNP和中性內肽酶抑制劑的影響。
(3)引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰疾病
引起心房擴張、血容量增加、血鈉離子濃度增高、血管緊張素增多的疾病也會刺激心臟釋放BNP/NT-proBNP，如冠心病、孤立性心房顫動、肺栓塞、肺動脈高壓、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、卒中等，故臨床要綜合考慮(表1)。此外，機體在應激狀態下也會出現BNP/NT-proBNP的釋放。
表1 BNP和NT-proBNP升高的病因
(4)BNP/NT-proBNP升高不顯著的原因
乳頭肌斷裂引起急性二尖瓣脫垂時，BNP/NT-proBNP升高沒有臨床表現顯著。在心衰臨床癥狀出現的超早期(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP短時間內達不到最高水平。慢性穩定性心衰患者BNP可<100 ng/L。
(5)實驗室檢測因素
BNP/NT-proBNP是受實驗室影響最大的指標之一，特別是BNP應關注實驗室檢測方法和條件對結果的影響。
(6)地域和種族差異
不同地域、種族人群正常參考值范圍不同，解讀臨床結果也應考慮這些因素。
(7)BNP/NT-proBNP的區別
由于BNP/NT-proBNP生物半衰期不同、分子大小不同、代謝產物不同、腎臟清除狀態不同、穩定性不同及個體內、個體間變異等原因，兩者變化不一致，兩者摩爾血漿比不是1∶1，兩者結果不能比較及互換。
BNP和NT-proBNP檢測抽血時應注意什么?
(1)體位及采血時機
臥位與站立、坐位及步行后差別<7%，但站立或步行30 min會導致BNP上升15%，要避免劇烈運動(避免心率升高50%以上)。不存在晝夜節律、日間的生理學波動，故無需固定采血時間。月經周期對其沒有顯著影響。
建議：①抽血前靜息10～15 min，最好固定采血體位，如臥位;止血帶使用時間盡可能縮短。②采血前要考慮治療藥物的影響(盡可能在用藥前抽血)。
(2)樣本、采血試管選擇及送檢
BNP檢測只能用EDTA(紫管)抗凝血漿(或全血)，且只能用塑料試管，必須盡快送檢(2～4 h內必須完成檢驗)。而NT-proBNP可使用血清/肝素血漿(EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結果低10%～13%)。
BNP在體外穩定性差，在室溫和4 ℃低溫保存時均會快速降解;而NT-proBNP離體后穩定性遠好于BNP(25 ℃可穩定7 d);但作為急診項目，無論BNP還是NT-proBNP，檢驗科應在2 h內出結果。
BNP和NT-proBNP在急性心衰診斷中的意義?
使用BNP/NT-proBNP進行急性心衰的診斷和鑒別診斷是該項指標的主要臨床應用之一。
排除急性心衰診斷采用的界值：BNP<100 ng/L，陰性預測值90%;NT-proBNP<300 ng/L，陰性預測值98%～99%。存在腎功能不全(eGFR<60 ml•min-1•1.73 m-2)時，采用NT-proBNP<1 200 ng/L，陰性預測值94%。
診斷急性心衰的界值：BNP>500 ng/L，陽性預測值90%;建議NT-proBNP根據年齡分層設定診斷界值，陽性預測值88%：50歲以下的成人NT-proBNP血漿濃度>450 ng/L，50歲以上>900 ng/L，75歲以上應>1 800 ng/L。
表2 NT-proBNP診斷急性心衰和排除診斷的按年齡分層的最佳界值
BNP/NT-proBNP檢測值高于排除診斷界值而低于診斷界值時，定義為灰區值，檢測值落入該范圍內時有心衰可能，尤其是舒張性心衰，但需考慮其他診斷的可能性，比如其他結構性心臟病、心房顫動、肺栓塞、肺動脈高壓、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、卒中等，此時應仔細結合臨床病史、體征及相關臨床檢查等判斷。
如果臨床上急性心衰診斷明確，此時也建議檢測BNP/NT-proBNP用于疾病嚴重程度的評估。
BNP和NT-proBNP在慢性心衰診斷中的意義?
在慢性心衰的臨床應用中，BNP/NT-proBNP用于排除心衰診斷價值更高。排除慢性心衰診斷的界值：BNP<35 ng/L，NT-proBNP<125 ng/L，陰性預測值高，在此范圍內，心衰診斷的可能性非常小。如果高于上述診斷界值，則需進一步檢查，結合臨床診斷，并且需考慮到引起BNP/NT-proBNP升高的非心衰因素。
如何用BNP和NT-proBNP指導心衰治療?
急性LVEF降低性心衰患者治療后，利鈉肽較基線值明顯下降，提示治療有效。目前認為急性LVEF降低性心衰利鈉肽的治療目標值NT-proBNP可設定為較基線值降幅≥30%或絕對值<4 000 ng/L;BNP可設定為較基線值降幅>50%或絕對值<350～400 ng/L。
是否需要對所有住院的急性心衰患者進行BNP/ NT-proBNP動態監測來指導心衰治療，目前尚有爭論。建議在臨床病情綜合判斷的基礎上，至少監測包括基線(發作/住院時)和病情穩定(出院前)2個時間點的BNP/ NT-proBNP水平;如患者病情變化或極度危重，又缺乏血流動力學監測，也可以監測利鈉肽水平。
如果住院期間患者經治療后利鈉肽水平不降，應考慮以下幾種情況：①高利鈉肽水平反映的就是患者的“干”利鈉肽，這類患者心衰程度嚴重，預后差;②患者可能存在其他導致利鈉肽水平升高的生理狀態、并存疾病或合并用藥等情況;③患者對當前治療措施無反應，需要強化治療。
病情穩定后出院的心衰患者，如BNP升高>50%基線值，在排除其他因素后，提示心衰失代償。中等質量證據顯示，在年齡<75歲的慢性LVEF降低性心衰患者中檢測NT-proBNP指導心衰治療可降低病死率，降低中期(9～15個月)心衰再住院風險，可作為評價治療效果的一種輔助方法(Ⅱa類推薦，B級證據)。采用BNP≤100 ng/L、NT-proBNP≤1 000 ng/L作為慢性LVEF降低性心衰的治療目標值可減少不良臨床事件。病情已穩定的患者，如利鈉肽水平仍明顯增高，應加強隨訪和治療。
采用NT-proBNP指導舒張性心衰治療還沒有被證實有臨床獲益。
醫師不應單純依賴BNP/NT-proBNP檢測水平進行心衰診療，應立足臨床，結合患者的全面臨床情況做出判斷。
BNP和NT-proBNP對于心衰預后有何意義?
急性心衰患者入院時BNP/ NT-proBNP水平越高，短期和長期的不良臨床事件(包括全因/心血管病死亡、全因/心衰/心血管病住院)發生風險越高。利納肽住院期間的動態變化及出院前檢測水平在預后評估方面可能較入院水平價值更高。
對慢性心衰患者而言，BNP/ NT-proBNP水平也是預測不良預后(包括全因/心血管病死亡、全因/心血管病/心衰住院)的獨立因素，但其評估預后的界值尚未完全明確。慢性心衰患者定期連續監測BNP/ NT-proBNP價值更大，檢測值長期穩定提示心衰進展風險低，檢測值升高預示心衰惡化，需更密切的臨床監測和隨訪。
LVEF保留性心衰的BNP和NT-proBNP變化有何特點?
LVEF保留性心衰的特點是LVEF正常，而以心室舒張功能障礙、順應性減退、僵硬度增高為特點的臨床心衰。診斷LVEF保留性心衰應涵蓋以下幾點：
①有典型心衰的癥狀和體征;
②LVEF≥50%，且左心室不大;
③利鈉肽水平升高：BNP>35 ng/L和/或NT-proBNP>125 ng/L;
④有相關結構性心臟病存在的證據(如左心室肥厚、左心房擴大)和/或舒張功能不全;
⑤超聲心動圖檢查無心瓣膜病，并可排除心包疾病、肥厚性心肌病、限制性(浸潤性)心肌病等;
⑥如果上述證據不能確定診斷，行運動試驗或有創檢查發現存在左室充盈壓升高的證據。
LVEF保留性心衰時，測定BNP/ NT-proBNP的參考價值相較于LVEF下降性心衰患者有一定局限，測定值輕～中度升高，或至少在“灰區值”區間，有助于診斷。LVEF保留性心衰合并房顫時診斷困難，因為房顫時利鈉肽水平升高，故此時采用BNP/ NT-proBNP診斷LVEF保留性心衰最好根據是否存在房顫進行分層來確定診斷界值。
資料來源：張宇輝，張真路，王運紅，等. 基層醫院心力衰竭臨床診療中B型利鈉肽和N末端B型利鈉肽原的應用中國專家建議. 中華全科醫師雜志. 2017,16(3): 169-173.
